니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드

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1. 개요

니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드(NAD)는 2개의 뉴클레오사이드가 인산기로 연결된 다이뉴클레오타이드로, 산화환원 반응에서 조효소로 작용하며, 세포 내 에너지 대사에 필수적인 역할을 한다. NAD는 산화형(NAD+)과 환원형(NADH)으로 존재하며, 세포 내의 NAD+/NADH 비율은 세포의 산화환원 상태를 나타내는 중요한 지표이다. NAD는 두 가지 경로, 즉 아미노산이나 니코틴산으로부터 합성되는 드 노보 경로와, 니코틴아마이드와 같은 구성 성분을 재활용하는 회수 경로를 통해 생합성된다. NAD는 산화환원효소의 조효소, ADP-리보실화 반응에서의 ADP-리보스 잔기의 공여체, 2차 전달자 분자인 사이클릭 ADP-리보스의 전구체, 세균 DNA 연결 효소와 시르투인의 기질로 작용하는 등 다양한 기능을 수행한다. 최근에는 세포 외 신호 전달 분자로서의 역할도 주목받고 있으며, 알츠하이머병, 파킨슨병, 결핵, 암, 노화 방지 등 다양한 질병 치료 및 연구에 활용될 가능성이 연구되고 있다.

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니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 - [화학 물질]에 관한 문서

2. 물리적 특성 및 화학적 특성

NAD⁺와 NADH는 모두 흡습성이 있고 물에 잘 녹는 흰색의 무정형 분말이다.^[136] NAD⁺는 건조하고 어두운 곳에 보관하면 안정적이다. NAD⁺ 용액은 4 °C 및 중성 pH에서 약 1주일 동안 무색이며 안정적이지만, 산이나 알칼리에서는 빠르게 분해된다. 분해될 때는 효소 저해제인 생성물을 형성한다.^[137]

NAD⁺와 NADH는 모두 아데닌 때문에 자외선을 잘 흡수한다. NAD⁺의 흡수 피크는 파장 260 nm에 있고, 흡광 계수는 16,900 M⁻¹cm⁻¹이다. NADH는 더 긴 파장인 340 nm에서 두 번째 자외선 흡수 피크를 나타내고, 흡광 계수는 6,220 M⁻¹cm⁻¹이다.^[138] 뉴클레오타이드가 기본 골격이기 때문에 흡수 피크는 260 나노미터로 DNA와 같다. 340 nm의 파장은 NADH만 잘 흡수하기 때문에 NAD⁺ ⇄ NADH의 변화는 340 nm에서의 흡광도 측정으로 조사할 수 있으며, 탈수소효소의 활성도 측정에 사용된다.

또한 NAD⁺와 NADH는 형광에서도 다르다. 용액 속의 NADH는 460 nm에서 발광 피크 및 0.4 나노초의 형광 수명을 가지는 반면에 NAD⁺는 형광을 나타내지 않는다.^[139]

2. 1. 구조

NAD는 아데닌이 리보스의 1' 위치에 결합된 뉴클레오사이드와 니코틴아마이드가 리보스의 1' 위치에 결합된 뉴클레오사이드로 구성되어 있다. 이들은 5' 탄소를 통해 2개의 인산기 가교로 서로 결합되어 있다.^[133] 니코틴아마이드 잔기는 리보스의 아노머 탄소에 두 가지 방향으로 부착될 수 있는데, 이 때문에 NAD는 두 가지 부분입체 이성질체를 가진다. 생물체에서 발견되는 것은 NAD⁺의 β-니코틴아마이드 부분입체 이성질체이다.^[133]

2. 2. 산화환원반응

물질대사에서 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드(NAD)는 산화환원반응에서 전자를 주거나 받는다.^[134] 이러한 반응은 반응물에서 두 개의 수소 원자를 수소화물 이온(H⁻)과 양성자(H⁺) 형태로 제거한다. 양성자는 용액으로 방출되는 반면, 환원제 RH₂는 산화되고 NAD⁺는 수소화물을 니코틴아마이드 고리로 전달하여 NADH로 환원된다.

:RH₂ + NAD⁺ → NADH + H⁺ + R

수소화물 전자쌍에서 하나의 전자는 NAD⁺의 니코틴아마이드 고리의 양(+)으로 하전된 질소로 전달되고, 두 번째 수소 원자는 이 질소 반대편의 C4 탄소 원자로 전달된다. NAD⁺/NADH 산화환원쌍의 표준환원전위는 -0.32 볼트이며, 이는 NADH를 강력한 환원제로 만든다.^[135] NADH가 다른 분자를 환원시키고, NAD⁺로 재산화되기 때문에 반응은 가역적이다. 이것은 조효소가 소모되지 않고 NAD⁺와 NADH 형태 사이를 계속적으로 순환할 수 있다는 것을 의미한다.^[133]

산화 환원 반응에 관여하는 것은 니코틴아마이드이며, 산화형 및 환원형의 구조는 위 그림과 같다. 환원형은 4위 탄소에 입체 특이성이 보인다.

위 그림에서는 수소 원자 1개만 부가된 것처럼 보이지만, 니코틴아마이드의 N⁺가 전자에 의해 환원되기 때문에 결과적으로 2개의 수소 원자를 운반하는 것과 같은 상태가 된다. 즉, 전체적인 2전자 산화 환원 반응은 다음과 같다.

:NAD^+ + 환원 물질 (2{\it{e^-}} {+} 2H^+) <-> {NADH} + {H^+} + 산화 물질

산화 환원 전위 (E_o')는 -0.32V이다.

2. 3. 물리화학적 성질

NAD의 모든 형태는 흡습성이 있고 물에 잘 녹는 흰색의 무정형 분말이다.^[136] NAD는 건조하고 어두운 곳에 보관하면 안정적이다. NAD⁺ 용액은 4 °C 및 중성 pH에서 약 1주일 동안 무색이며 안정적이지만, 산이나 알칼리에서는 빠르게 분해된다. NAD는 분해될 때 효소 저해제인 생성물을 형성한다.^[137]

NAD⁺와 NADH는 모두 아데닌 때문에 자외선을 잘 흡수한다. NAD⁺의 흡수 피크는 260 nm의 파장에 있고, 흡광 계수는 16,900 M⁻¹cm⁻¹이다. NADH는 더 긴 파장인 340 nm에서 두 번째 자외선 흡수 피크를 나타내고, 흡광 계수는 6,220 M⁻¹cm⁻¹이다.^[138] 뉴클레오타이드가 기본 골격이기 때문에 흡수 피크가 260 나노미터로 DNA와 같다. 340 nm의 파장은 NADH만이 잘 흡수하기 때문에 NAD⁺ ⇄ NADH의 변화(=탈수소효소의 활성도 측정)는 340 nm에서의 흡광도 측정으로 조사할 수 있다.

또한 NAD⁺와 NADH는 형광에서도 다르다. 용액 속의 NADH는 460 nm에서 발광 피크 및 0.4 나노초의 형광 수명을 가지는 반면에 NAD⁺는 형광을 나타내지 않는다.^[139]

2. 4. 분광학적 특성

NAD⁺와 NADH는 모두 아데닌을 포함하고 있기 때문에 자외선을 강하게 흡수한다. NAD⁺의 흡수 피크는 259 nm이며, 몰 흡광 계수는 16,900 M⁻¹cm⁻¹이다.^[128] 반면, NADH는 339 nm에서 두 번째 자외선 흡수 피크를 가지며, 몰 흡광 계수는 6,220 M⁻¹cm⁻¹이다.^[10]^[128] 이 두 번째 피크는 산화형인 NAD⁺에는 존재하지 않으므로, 분광 광도계를 사용하여 340nm 또는 339nm 파장의 흡광도를 측정함으로써 NAD⁺와 NADH 사이의 산화 환원 반응을 간단하게 측정할 수 있다.^[128] 탈수소효소 활성 측정에 이 방법이 많이 사용된다.

NAD⁺와 NADH는 형광에도 차이가 있다. 수용액 중의 NADH는 445-460 nm (보라색에서 파란색)를 피크로 하고 수명 0.4 ns의 형광을 방출하지만,^[11] NAD⁺는 형광을 방출하지 않는다.^[139]^[11]^[12] NADH의 형광 특성은 단백질에 결합하면 변화하므로, 해리 상수를 측정하는데 사용될 수 있다.^[129]^[130]^[12]^[13] 또한 형광 현미경을 사용하여 생세포의 산화 환원 상태 변화를 측정하는 것도 가능하다.^[141]^[131]^[14]

3. 세포 내 농도 및 상태

NAD⁺와 NADH의 총량은 조직과 세포 구획에 따라 다르다. 쥐의 간에서 NAD⁺와 NADH의 총량은 습윤 중량의 그램 당 약 1 μ몰이며, 동일한 세포에서 NADP⁺와 NADPH의 농도는 약 10배이다.^[142] 세포기질에서 NAD⁺의 실제 농도는 측정하기가 더 힘든데, 동물세포에서 최근의 추정치는 약 0.3mM이고,^[143]^[144] 효모에서는 1.0~2.0 mM이다.^[145] 그러나 미토콘드리아에서 NADH 형광의 80% 이상이 결합된 형태여서 용액 중의 농도는 훨씬 낮다.^[146]

NAD의 산화형(NAD⁺)과 환원형(NADH) 사이의 균형을 NAD⁺/NADH 비율이라고 한다. 건강한 포유류의 조직에서 세포질의 유리 NAD⁺와 NADH 사이의 비율은 일반적으로 약 700이며, 이 비율은 산화반응에 유리하다.^[149]^[150]

3. 1. 세포 내 분포

NAD⁺ 농도는 미토콘드리아에서 가장 높아 전체 세포 내 NAD⁺의 40%~70%를 차지한다.^[22] 세포 내 조효소는 막을 확산할 수 없으므로, 세포질 내 NAD⁺는 특정 막 수송 단백질에 의해 미토콘드리아로 운반된다.^[23]

미토콘드리아에서 NAD⁺의 농도는 세포기질의 농도와 비슷하지만, 세포 내 다른 구획들에 대한 데이터는 제한적이다.^[144] 쥐의 간에서 NAD⁺와 NADH의 총량은 습윤 중량의 그램 당 약 1 μ몰이며, 동일한 세포에서 NADP⁺와 NADPH의 농도는 약 10배이다.^[142] 세포기질에서 NAD⁺의 실제 농도는 측정하기가 더 힘든데, 동물세포에서 최근의 추정치는 약 0.3mM이고,^[143]^[144] 효모에서는 1.0~2.0 mM이다.^[145] 그러나 미토콘드리아에서 NADH 형광의 80% 이상이 결합된 형태여서 용액 중의 농도는 훨씬 낮다.^[146]

3. 2. NAD+/NADH 비율

NAD⁺/NADH 비율은 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드의 산화형(NAD⁺)과 환원형(NADH) 사이의 균형을 나타낸다. 이 비율은 세포의 산화환원 상태, 대사 활동, 건강 상태를 반영하는 중요한 요소이다.^[148] NAD⁺/NADH 비율은 글리세르알데하이드 3-인산 탈수소효소, 피루브산 탈수소효소 등 여러 주요 효소의 활성에 복잡한 영향을 미친다. 건강한 포유류 조직에서 세포질 내 유리 NAD⁺와 NADH의 비율은 일반적으로 약 700:1로, 산화 반응에 유리하다.^[149]^[150] 전체 NAD⁺/NADH 비율은 이보다 훨씬 낮아 포유류에서 3~10 사이로 추정된다.^[151] 반면, NADP⁺/NADPH 비율은 대개 약 0.005로, NADPH가 주된 형태이다.^[152] 이처럼 서로 다른 비율은 NADH와 NADPH가 대사 과정에서 서로 다른 역할을 한다는 핵심적인 특징이다.

4. 생합성

NAD⁺는 아미노산과 같은 간단한 전구물질로부터 새롭게 생합성하는 데노보(de novo) 경로 또는 기존의 니코틴아마이드와 같은 구성 성분들을 재활용하는 회수(salvage) 경로를 통해 합성된다.^[31]

NAD⁺는 뉴클레오타이드 골격을 가지고 있기 때문에, 뉴클레오타이드 합성계를 기본으로 하지만, 니코틴아마이드의 부가에 관해서는 다음과 같다.

니코틴아마이드 뉴클레오타이드 + ATP → NAD⁺ + 피로인산 (PPi)
니코틴아데닌 디뉴클레오티드의 아마이드화 (ATP, 글루타민 존재 하)

니코틴아마이드 자체는 비타민 B군의 나이아신을 원료로 하고 있다.

4. 1. 데노보 경로

대부분의 생물체들은 단순한 구성 성분으로부터 NAD⁺를 합성한다. 척추동물에서 NAD⁺를 합성하고 소비하는 일부 대사 경로는 트립토판, 아스파르트산과 같은 아미노산으로부터 퀴놀린산을 생성하는 것이다.^[153]^[154] 퀴놀린산은 포스포리보스 잔기의 전달에 의해 니코틴산 모노뉴클레오타이드(NaMN)로 전환된다. 이어서 아데닐산 잔기가 전달되어 니코틴산 아데닌 다이뉴클레오타이드(NaAD)를 형성한다. 마지막으로 니코틴산 아데닌 다이뉴클레오타이드의 니코틴산 부분은 아마이드화되어 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드(NAD)를 형성한다.^[134]

추가적인 단계에서 일부 NAD⁺는 NAD⁺를 인산화시키는 NAD⁺ 키네이스에 의해 NADP⁺로 전환된다.^[155] 대부분의 생물체에서 NAD⁺ 키네이스는 ATP를 인산기의 공급원으로 사용하지만, 결핵균(`Mycobacterium tuberculosis`)과 호열성 고균인 `Pyrococcus horikoshii` 와 같은 몇몇 세균들은 무기 폴리인산을 NAD⁺ 키네이스에 사용되는 인산기의 공급원으로 사용한다.^[156]^[157]

4. 2. 회수 경로

세포는 데노보 경로를 통해 간단한 아미노산 전구체로부터 NAD⁺를 합성하는 것 외에도 회수 경로를 통해 피리미딘 염기를 함유하는 화합물을 형성한다. 이러한 회수 경로에서 사용되는 3가지 비타민 전구물질들은 니코틴산(NA), 니코틴아마이드(Nam), 니코틴아마이드 리보사이드(NR)이다.^[134] 이러한 화합물은 음식물을 통해 섭취할 수 있으며, 비타민 B₃ 또는 니아신이라고 불린다. 그러나 이들 화합물은 세포 내에서도 생성되고, 세포 내의 NAD⁺의 소화에 의해서도 생성된다. 회수 경로에 관여하는 효소들의 일부는 세포핵에 집중되어 있는 것처럼 보이는데 이는 세포핵에서 NAD⁺를 소비하는 높은 수준의 반응을 보상할 수 있다.^[158] 포유류의 세포가 주변으로부터 세포 외 NAD⁺를 흡수할 수 있다는 보고가 있으며,^[159] 니코틴아마이드와 니코틴아마이드 리보사이드는 둘 다 내장에서 흡수될 수 있다.^[160]

데노보 경로가 존재함에도 불구하고 회수 경로는 사람에게 필수적이다. 식사에 니아신이 부족하면 펠라그라 같은 비타민 결핍증이 된다.^[161] 산화환원반응에서 산화형과 환원형 사이의 NAD⁺의 순환이 조효소의 전체 수준을 변화시키지 않기 때문에, 번역 후 변형과 같은 반응에서 조효소의 지속적인 소비로 인해 높은 수준의 NAD⁺를 요구하게 된다.^[134]

미생물에서 사용되는 회수 경로는 포유류의 회수 경로와 다르다.^[162] 효모 ''Candida glabrata'' 와 인플루엔자균(''Haemophilus influenzae'')과 같은 일부 병원체들은 NAD⁺ 영양요구주이며 NAD⁺를 합성할 수는 없지만 회수 경로를 가지고 있기 때문에 NAD⁺ 또는 NAD⁺ 전구물질의 외부 공급원에 의존한다.^[163]^[164] 더욱 놀라운 것은 세포 내 병원체인 클라미디아 트라코마티스(''Chlamydia trachomatis'')인데, 클라미디아 트라코마티스는 NAD⁺와 NADP⁺의 생합성이나 회수에 관련된 유전자를 인식할 수 있는 후보물질이 부족하고, 숙주로부터 NAD⁺와 NADP⁺를 확보해야 한다.^[165]

포유류에서 NAD⁺의 주요 공급원은 NAD⁺를 활용하는 효소에 의해 생성된 니코틴아마이드를 재활용하는 회수 경로이다.^[38] 회수 경로의 첫 번째 단계이자 속도 제한 효소는 니코틴아마이드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT)로, 니코틴아마이드 모노뉴클레오티드(NMN)를 생성한다.^[38] NMN은 회수 경로에서 NAD⁺의 직접적인 전구체이다.^[39]

5. 기능

NAD는 물질대사에서 몇 가지 중요한 역할을 한다. NAD는 산화환원반응의 조효소로 작용하며, ADP-리보실화 반응에서 ADP-리보스 잔기의 공여체, 2차 신호전달물질인 사이클릭 ADP-리보스의 전구물질, 세균의 DNA 리게이스와 시르투인이라는 효소의 기질 역할을 한다. 시르투인은 NAD⁺를 사용하여 단백질로부터 아세틸기를 제거한다. 이러한 대사 기능 외에도 NAD⁺는 세포로부터 방출될 수 있는 아데닌 뉴클레오타이드로, 세포 외에서 중요한 역할을 할 수 있다.^[167]^[168]

5. 1. 산화환원효소의 조효소

NAD는 산화환원효소의 조효소로 작용하여 한 분자에서 다른 분자로 전자를 전달한다. 물질대사에서 NAD⁺의 주요 역할은 전자를 한 분자에서 다른 분자로 전달하는 것이다. 이러한 유형의 반응은 산화환원효소라고 불리는 효소 부류에 의해 촉매된다. 이러한 효소들의 정확한 명칭은 두 기질의 이름을 모두 포함한다. 예를 들어 NADH-유비퀴논 산화환원효소는 조효소 Q에 의해 NADH의 산화를 촉매한다.^[169] 이러한 효소들은 탈수소효소 또는 환원효소라고 하며, NADH-유비퀴논 산화환원효소는 일반적으로 NADH 탈수소효소 또는 조효소 Q 환원효소로 불린다.^[170]

물질대사에서 NAD는 산화환원반응에서 전자를 공여하거나 수용한다.^[134] 이러한 반응은 하이드라이드(H⁻) 및 양성자(H⁺)의 형태로 반응물로부터 2개의 수소 원자를 제거하는 것을 포함한다. 양성자는 용액으로 방출되는 반면 환원제 RH₂는 산화되고, NAD⁺는 니코틴아마이드 고리로의 하이드라이드의 전달에 의해 NADH로 환원된다.

:RH₂ + NAD⁺ → NADH + H⁺ + R

하이드라이드 전자쌍으로부터 1개의 전자는 NAD⁺의 니코틴아마이드 고리의 양(+)으로 하전된 질소로 전달되고, 두 번째 수소 원자는 이 질소의 반대편의 C4 탄소 원자로 전달된다. NAD⁺/NADH 산화환원쌍의 표준환원전위는 -0.32 볼트이며, 이는 NADH를 강력한 환원제로 만든다.^[135] NADH가 다른 분자를 환원시키고, NAD⁺로 재산화되기 때문에 반응은 가역적이다. 이것은 조효소가 소모되지 않고 NAD⁺와 NADH 형태 사이를 계속적으로 순환할 수 있다는 것을 의미한다.^[133]

NAD⁺와 NADH는 모두 아데닌 때문에 자외선을 잘 흡수한다. 예를 들어 NAD⁺의 흡수 피크는 260 nm의 파장에 있고, 흡광계수는 16,900 M⁻¹cm⁻¹이다. NADH는 더 긴 파장인 340 nm에서 두 번째 자외선 흡수 피크를 나타내고, 흡광계수는 6,220 M⁻¹cm⁻¹이다.^[138]

NAD⁺/NADH에 결합하는 다양한 효소 부류들이 있다. 가장 일반적인 효소 부류들 중 하나는 로스만 폴드(Rossmann fold)로 알려진 구조적 모티프를 포함한다.^[171]^[172] 이 모티프는 뉴클레오타이드 결합 단백질 내에서 이러한 구조가 얼마나 흔한지를 처음으로 발견한 과학자인 마이클 로스만(Michael Rossmann)의 이름을 따서 지어졌다.^[173]

산화환원효소의 활성 부위에 결합할 때, NAD의 니코틴아마이드 고리는 다른 기질로부터 하이드라이드를 수용할 수 있도록 위치하게 된다. 효소에 따라 하이드라이드 공여체는 그림에서 나타난 것처럼 C4 탄소 평면의 위쪽 또는 아래쪽에 위치한다. 클래스 A 산화환원효소는 위쪽에서 원자를 이동시키고, 클래스 B 산화환원효소는 아래쪽에서 원자를 이동시킨다. 수소를 받아들이는 C4 탄소가 프로키랄(prochiral)이기 때문에, 효소에 대한 메커니즘에 대한 정보를 얻기 위해 효소반응속도론에서 이를 이용할 수 있다.^[175]

그러나 세균에서 아미노산 대사에 관여하는 NAD-결합 효소는 로스만 폴드를 가지고 있지 않다.^[174]

단백질이 두 조효소와 결합하는 방식의 유사함에도 불구하고, 효소는 거의 항상 NAD⁺ 또는 NADP⁺에 대해 높은 수준의 특이성을 보여준다.^[176] 예를 들어 NADP-의존성 효소들의 활성 부위에서 염기성 아미노산 곁사슬과 NADP⁺의 산성 인산기 사이에 이온 결합이 형성된다. 반대로 NAD-의존성 효소들에서는 포켓의 전하가 역전되어, NADP⁺가 결합하는 것을 방지한다. 그러나 이 일반적인 규칙에는 몇 가지 예외가 있으며, 일부 생물 종에서 알도스 환원효소, 포도당 6-인산 탈수소효소 및 메틸렌테트라하이드로폴산 환원효소와 같은 효소는 NAD와 NADP 둘 다를 사용할 수 있다.^[177]

5. 2. 산화환원반응에서의 역할

NAD는 해당과정, 시트르산 회로, β 산화, 전자전달계 등 세포 호흡 과정에서 핵심적인 역할을 수행한다.

산화환원효소에 의해 촉매되는 산화환원반응은 물질대사의 모든 부분에서 필수적이지만, 이러한 반응이 일어나는 특히 중요한 부분 중 하나는 영양소로부터 에너지를 방출하는 것이다. 여기서 포도당과 지방산과 같은 환원된 화합물이 산화되어 에너지를 방출한다. 이 에너지는 베타 산화, 해당과정, 시트르산 회로를 통해 NAD⁺로 전달되어 NADH로 환원된다. 진핵생물의 세포질에서 생성된 NADH에 의해 운반되는 전자는 말산-아스파르트산 셔틀과 같은 미토콘드리아의 셔틀에 의해 미토콘드리아 내로 전달된다.^[178] 미토콘드리아의 NADH는 전자전달계에 의해 차례로 산화되는데, 전자전달계는 미토콘드리아 내막을 가로질러 양성자를 미토콘드리아 기질로부터 막 사이 공간으로 펌핑하고, 산화적 인산화를 통해 ATP를 생성한다.^[179]

NAD의 산화형(NAD⁺)과 환원형(NADH) 둘 다가 이러한 일련의 반응들에서 사용되기 때문에, 세포는 NAD⁺와 NADH 둘 다를 상당한 농도로 유지하며, NAD가 산화제와 환원제의 역할을 모두 수행할 수 있도록 높은 NAD⁺/NADH 비율을 유지한다.^[181]

NADH는 이화작용에서 중요하지만, 포도당신생합성과 같은 동화작용에서도 사용된다.^[182]

NAD⁺와 NADH가 시트르산 회로와 산화적 인산화를 어떻게 연결하는지를 보여주는 산화환원 대사의 간단한 개요.

NAD⁺는 생물의 주요 산화 환원 반응 대부분에서 필수 성분(보조 인자)이며, 호기성 호흡(산화적 인산화)의 중심적인 역할을 한다. 해당 과정 및 시트르산 회로를 통해 당 또는 지방산의 산화에 의해 환원 물질 NADH가 얻어진다. 환원 물질 NADH를 생산하는 호기성 호흡 반응계는 다음과 같다.

반응계	반응식	비고
엠덴-마이어호프 경로	글리세르알데히드 3인산 + NAD⁺ → 1,3-비스포스포글리세르산 + NADH	글리세르알데히드 3인산 탈수소효소
엠덴-마이어호프 경로	피루브산 + SH-CoA + NAD⁺ → 아세틸-CoA + NADH + CO₂	피루브산 탈수소효소 복합체
시트르산 회로	아이소시트르산 + NAD⁺ → α-케토글루타르산 + NADH + CO₂	아이소시트르산 탈수소효소
시트르산 회로	α-케토글루타르산 + NAD⁺ + SH-CoA → 석시닐-CoA + NADH + CO₂	α-케토글루타르산 탈수소효소
시트르산 회로	말산 + NAD⁺ → 옥살아세트산 + NADH	말산 탈수소효소
β 산화	팔미토일-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD⁺ + 7H₂O $\longrightarrow$ 8아세틸-CoA + 7FADH₂ + 7NADH + 7H⁺

;호흡 사슬 복합체 I(NADH 탈수소 효소 복합체)

NADH의 호기성 호흡 시 산화 경로는 다음과 같다.

'''NADH''' → NAD⁺ + H⁺ + '''2e'''(양성자 농도 기울기 형성)

5. 3. 비산화환원반응에서의 역할

NAD⁺는 산화환원반응에서 조효소로 작용하는 것 외에도 다음과 같은 역할을 한다.

ADP-리보실화 반응: ADP-리보실트랜스퍼레이스(ADP-ribosyltransferase)라는 효소는 NAD⁺의 ADP-리보스 잔기를 단백질에 첨가하는 번역 후 변형 과정인 ADP-리보실화 반응의 공여체로 사용된다.^[185] ADP-리보실화는 단일 ADP-리보스 잔기를 첨가하는 모노 ADP-리보실화와 긴 분지형 사슬을 만드는 폴리 ADP-리보실화로 나뉜다.^[186] 모노 ADP-리보실화는 세균의 독소 (특히 콜레라 독소)의 작용 메커니즘으로 처음 확인되었지만, 정상적인 세포 신호전달에도 관여한다.^[187]^[188] 폴리 ADP-리보실화는 폴리 ADP-리보스 중합효소에 의해 수행되며,^[186]^[189] 폴리 ADP-리보스 구조는 DNA 복구 및 텔로미어 유지와 같은 세포핵 내 여러 과정 조절에 관여한다.^[189]
고리형 ADP-리보스(cyclic ADP-ribose)의 전구체: NAD⁺는 2차 신호전달 시스템에서 고리형 ADP-리보스 생성에 사용되는 전구체이다.^[192] 고리형 ADP-리보스는 세포소기관의 막에 있는 리아노딘 수용체에 결합하여 칼슘 통로를 열어 세포 내 저장소로부터 칼슘 방출을 유도하고 칼슘 신호전달에 작용한다.^[193]^[194]
시르투인(sirtuin)의 기질: NAD⁺는 NAD-의존성 탈아세틸화효소인 시르투인에 의해 소모된다.^[195] 시르투인은 히스톤을 탈아세틸화하여 뉴클레오솜 구조를 바꾸고 전사를 조절하며, 비히스톤 단백질도 탈아세틸화할 수 있다.^[196] 이러한 시르투인의 활동은 노화 조절에 중요하다.^[197]
세균 DNA 리게이스(ligase)의 기질: 세균의 DNA 리게이스는 NAD⁺를 기질로 사용하여 DNA 말단의 5' 인산기에 아데노신 일인산(AMP) 잔기를 공여하고, 두 DNA 말단을 결합시킨다.^[198]

5. 4. 세포 외 작용

NAD⁺는 최근 세포 간 신호전달에 관여하는 세포 외 신호전달 분자로 인식되고 있다.^[168]^[200]^[201] NAD⁺는 혈관,^[167] 방광,^[167]^[202] 대장^[203]^[204]의 뉴런으로부터 방출되고, 신경분비세포^[205] 및 뇌의 시냅토솜^[206]으로부터 방출되며, 신경으로부터 평활근의 반응기 세포로 정보를 전달하는 새로운 신경전달물질로 제안되고 있다.^[203]^[204] NAD⁺의 세포 외 작용에 대한 기본 메커니즘 및 사람의 건강과 질병에 대한 중요성을 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.

6. 연구 및 임상적 의의

NAD⁺와 NADH를 만들고 사용하는 효소는 약리학과 질병 치료법 연구에서 중요하다.^[207] 약물 디자인과 약물 개발은 NAD⁺를 다음 세 가지 방식으로 이용한다.^[208]

NAD⁺를 약물의 직접적인 표적으로 삼는다.
NAD-의존성 효소들의 활성을 변화시키는 구조를 바탕으로 효소 저해제나 효소 활성제를 설계한다.
NAD⁺ 생합성을 억제한다.

세균과 사람 간의 대사 경로 차이처럼 생물체 간의 NAD⁺ 생합성 대사 경로의 차이 때문에 이러한 물질대사의 영역은 새로운 항생제 개발을 위한 유망한 영역이다.^[220]^[221] 예를 들어 니코틴아마이드를 니코틴산으로 전환시키는 효소인 니코틴아미데이스는 사람에게는 존재하지 않지만, 효모 및 세균에 존재하기 때문에 약물 디자인을 위한 대상이 된다.^[162]

세균학에서 때로는 인자 V(factor V)로 언급되는 NAD는 몇몇 까다로운 세균 배지에 보충제로 사용된다.^[222]

6. 1. 신경퇴행성 질환

NAD⁺는 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환 치료에 잠재적인 역할을 할 수 있다.^[134] 그러나 파킨슨병 환자를 대상으로 한 임상시험에서는 위약과 비교했을 때 별다른 효과가 나타나지 않았다.^[209]

6. 2. 감염병

NAD⁺는 결핵균에 의한 감염성 질병인 결핵 치료에 사용되는 항결핵성 항생제인 아이소나이아지드의 직접적인 표적이다.^[210] 아이소나이아지드는 프로드러그이며, 일단 세균 속으로 침투하면 과산화효소에 의해 활성화되어 화합물을 자유 라디칼 형태로 산화시킨다.^[210] 이 라디칼은 NADH와 반응하여 에노일-아실-운반체 단백질 환원효소^[211] 및 다이하이드로폴산 환원효소에 대한 매우 강력한 저해제를 생성한다.^[212]

6. 3. 암

암세포는 당분해를 증가시켜 사용하며, NAD는 당분해를 향상시키기 때문에 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAD 회수 경로)는 종종 암세포에서 증폭된다.^[95]^[96] NAD⁺ 기반 저해제는 항암제로 사용될 가능성이 있다.

많은 산화환원효소가 NAD⁺와 NADH를 기질로 사용하고, 고도로 보존된 구조적 모티프를 사용하여 결합하기 때문에, NAD⁺ 기반 저해제가 특정 효소에 특이적일 수 있다는 생각은 놀랍다.^[102] 예를 들어, 미코페놀산 및 티아조푸린 화합물을 기반으로 한 저해제는 NAD⁺ 결합 부위에서 IMP 탈수소효소를 억제한다. 이 효소가 퓨린 대사에서 중요하기 때문에, 이러한 화합물은 항암제, 항바이러스제 또는 면역 억제제로 유용할 수 있다.^[102]^[103]

6. 4. 노화 방지

시르투인은 NAD-의존성 탈아세틸화효소의 활성화가 일부 동물 모델에서 수명을 연장시키는 것으로 확인되었기 때문에 특히 관심의 대상이 되는 약물이다.^[215] 레스베라트롤과 같은 화합물은 이러한 효소들의 활성을 증가시키는데, 이는 척추동물^[216]과 무척추동물에서 노화를 지연시키는 능력에 중요할 수 있다.^[217]^[218]

7. 역사

조효소 NAD⁺는 1906년 영국의 생화학자인 아서 하든과 윌리엄 존 영에 의해 처음 발견되었다.^[223] 이들은 끓이지 않은 효모 추출액에 끓이고 여과된 효모 추출액을 첨가하면 알코올 발효가 크게 촉진된다는 사실을 발견하고, 이 효과의 원인이 되는 미확인 요인을 "coferment"(조효소(coenzyme)의 옛 명칭)라고 불렀다. 한스 폰 오일러켈핀은 효모 추출액으로부터 길고 어려운 정제 과정을 거쳐 이 열에 안정한 인자가 당뉴클레오타이드 인산임을 확인했다.^[224] 1936년 독일의 과학자 오토 하인리히 바르부르크는 하이드라이드 전달에서 뉴클레오타이드 조효소의 기능을 보여주었고, 니코틴아마이드 부분을 산화환원반응의 부위로 확인했다.^[225]

1938년 콘래드 엘베예른은 간이 니코틴아마이드 형태의 "anti-black tongue" 활성을 갖는다는 것을 보여주면서 NAD⁺의 비타민 전구물질을 처음으로 확인했다.^[226] 1939년에 엘베예른은 니아신이 NAD⁺ 합성에 사용된다는 강력한 증거를 제시했다.^[227] 1940년대 초 아서 콘버그는 생합성 경로에서 NAD⁺ 대사를 이해하는데 중요한 기여를 했다.^[228] 1949년 미국의 생화학자인 모리스 프리드킨과 앨버트 L. 레닌저는 NADH가 시트르산 회로와 같은 대사 경로를 산화적 인산화의 ATP 합성과 연계시킨다는 것을 증명했다.^[229] 1958년 잭 프레이스와 필립 핸들러는 NAD⁺의 생합성에 관여하는 중간생성물과 효소를 발견했다.^[230]^[231] 니코틴산으로부터의 회수 합성은 프레이스-핸들러 경로라고 불린다. 2004년 찰스 브레너와 동료들은 NAD⁺로 가는 니코틴아마이드 리보사이드 키네이스 경로를 발견했다.^[232]

NAD(P)의 비산화환원반응에서의 역할은 나중에 발견되었다.^[133] 1960년대 초에 관찰된 ADP-리보실화 반응에서 NAD⁺를 ADP-리보스 공여체로 사용하는 것이 처음으로 확인되었다.^[233] 1980년대와 1990년대의 연구에서 1987년에 발견된 고리형 ADP-리보스의 작용과 같은 세포 신호전달에서 NAD⁺와 NADP⁺ 대사산물의 활성이 밝혀졌다.^[234] NAD⁺의 대사는 2000년 이마이 신이치로와 동료들에 의해 시르투인이라고 불리는 NAD⁺-의존성 단백질 탈아세틸화효소가 발견된 후로 관심이 높아지는 등 21세기에도 치열한 연구 영역으로 남아있다.^[235]

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